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La cible favorite des chiens de garde reste incontestablement le facteur. Les tournées quotidiennes de ces valeureux fonctionnaires exigent donc une préparation minutieuse, une vigilance sans faille et des nerfs d'acier. C'est du moins de cette manière que Gordon Smith (David Arquette) conçoit et exerce son humble et héroïque métier.

Entre deux colis livrés, Gordon rêve de Stephanie (Leslie Bibb), sa charmante voisine, et tente d'obtenir ses faveurs. Un jour, celle-ci est appelée en ville pour une affaire urgente et se voit abandonnée au dernier moment par sa baby-sitter. Gordon lui propose aussitôt de garder James (Angus T. Jones), son fils de sept ans, sans se douter qu'il met le doigt dans un engrenage fatal.

Au même moment, l'agent du FBI Murdoch (Michael Clarke Duncan) apprend avec consternation que l'Agent 11, son coéquipier canin, va lui être retiré. Ce chien n'a pas seulement fait échouer la dernière opération criminelle du Parrain Sonny Talia (Paul Sorvino), il l'a également privé d'un organe essentiel, s'attirant ainsi sa haine éternelle. La police fédérale a donc fait de l'animal un Témoin Protégé et l'a confié à un ange gardien censé lui fournir une nouvelle identité et un refuge sûr.

Or, ce dernier alerte sans tarder les deux hommes de main de Talia chargés d'éliminer l'Agent 11 : Gino (Joe Viterelli) et Arliss (Steven Schirripa). Fuyant ces tueurs, le chien bondit... dans la fourgonnette de Gordon, que le petit James accompagnait dans sa tournée.