Après avoir été mannequin durant son adolescence, Rachel Weisz crée une compagnie théâtrale, les Talking Tongues, et se fait remarquer dans la reprise de Sérénade à trois, une pièce de Noel Coward mise en scène par Sean Mathias. Elle fait ses premières apparitions à l'écran dans le téléfilm Dirtysomething (1993) et dansDeath machine (1995), un film de science-fiction de Stephen Norrington. On l'aperçoit ensuite au bord de la piscine dans Beauté volée (1996) de Bernardo Bertolucci.

A l'écran, Rachel Weisz s'éprend de Keanu Reeves dans Poursuite (1996), un thriller d'action d'Andrew Davis, et de Vincent Perez dans Au coeur de la tourmente (1997), un drame romantique de Beeban Kidron. Elle donne également la réplique à Catherine McCormack dans Trois Anglaises en campagne (1998). Les succès de La Momie (1999) et du Retour de la momie (2001), où elle incarne la jolie égyptologue Evelyn Carnahan, permettent au grand public d'apprécier ses talents de comédienne, son charme et sa plastique.
A l'affiche de I want you (1998) de Michael Winterbottom, Rachel Weisz tient le rôle de la Bolchévique Tania Chernova dans le Stalingrad Jean-Jacques Annaud, en 2001. Sa douceur fait tourner la tête à plus d'un : Hugh Grant, qui voit en elle la mère célibataire d'un pré-adolescent difficile dans la comédie romantique Pour un garçon (2002), Keanu Reeves, une nouvelle fois, qui l'invite à une descente aux enfers pour les besoins du fantastique Constantine (2004), ou encore Ralph Fiennes, qui n'a cesse de retrouver son assassin dans le thriller The Constant gardener (2005).

Particulièrement éclectique, Rachel Weisz tourne pour son compagnon Darren Aronofsky dans l'ambitieux film de science-fiction The Fountain (2006), puis, l'année suivant, joue devant la caméra de Wong Kar-Wai dans My Blueberry Nights et s'essaye à la franche comédie avec Frère Noël, où elle donne la réplique à Vince Vaughn.